После предполагаемой гибели Шерлока Холмса доктор Джон Ватсон возвращается к медицинской практике и возглавляет клинику редких и сложных заболеваний. Вместе с командой врачей он принимает пациентов с необычными симптомами, когда обычные методы не дают ответа.
Чтобы поставить диагноз и начать лечение, Ватсон с коллегами изучают не только анализы, но и обстоятельства жизни пациентов. Прошлое, связанное с Шерлоком и Мориарти, тоже напоминает о себе. Во втором сезоне Шерлок, которого считали погибшим, вновь появляется в жизни Ватсона.