«Нарко: Мексика» рассказывает о становлении наркоторговли в Мексике в 1980-х. Мигель Анхель Феликс Гальярдо объединяет независимых перевозчиков и производителей в картель Гвадалахары. Вместе с Рафаэлем Каро Кинтеро и Эрнесто Фонсекой Каррильо он выстраивает маршруты, по которым через страну идет кокаин из Колумбии.
В Гвадалахару переводят агента DEA Кики Камарену. Он пытается разобраться в структуре картеля и окружении Феликса.
Позже система Гальярдо распадается на отдельные группировки. В 1990-х за маршруты и влияние соперничают картели Тихуаны, Синалоа и Хуареса, а расследование DEA продолжает Уолт Бреслин. В центре противостояния оказываются братья Арельяно Феликс, Амадо Каррильо Фуэнтес и Эль Чапо.