После реабилитации Шерлок Холмс приезжает из Лондона в Манхэттен. По настоянию отца он живет с Джоан Ватсон, бывшим хирургом и специалистом по сопровождению людей, проходящих лечение от зависимости. Джоан должна следить, чтобы Шерлок не вернулся к наркотикам, но он уже помогает нью-йоркской полиции расследовать убийства.
Холмс сотрудничает с капитаном Томасом Грегсоном и детективом Маркусом Беллом, а Джоан поначалу просто присутствует рядом на расследованиях. Позже она остается в Нью-Йорке и становится его напарницей. Вместе они ведут сложные дела, а в их работе появляются люди из прошлого Шерлока и его семьи. Часть истории переносится в Лондон, где Холмс и Ватсон также занимаются расследованиями.